國內(nèi)藥企出�！疤越稹苯^非易事。

2016年4月19日, 美國食品和藥物管理局(以下簡稱“FDA”)發(fā)布了66-40項下針對重慶萊美藥業(yè)股份有限公司(以下簡稱“萊美藥業(yè)”)兩個廠區(qū)的進(jìn)口禁令(因GMP檢查不符合而不經(jīng)過實物檢查直接在海關(guān)扣留)。

據(jù)業(yè)內(nèi)人士介紹, 公司相關(guān)產(chǎn)品一旦列入66-40項下進(jìn)口禁令清單，自該進(jìn)口警報發(fā)出之日起至整改確認(rèn)期間，來自于上述廠區(qū)的制劑或原料藥將不被美國接受。

值得關(guān)注的是，《中國經(jīng)營報》記者發(fā)現(xiàn)，到目前為止，事發(fā)已近兩個月，萊美藥業(yè)對此一直沒有進(jìn)行公開披露，此事對該公司影響幾何仍不得而知。

出口受禁

據(jù)FDA官網(wǎng)顯示，此次，萊美藥業(yè)位于重慶市長壽區(qū)經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)區(qū)化南四支路2 號、南岸區(qū)月季路8號的兩個廠區(qū)都被列入了進(jìn)口警報名單。

公開資料顯示,重慶市長壽區(qū)經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)區(qū)化南四支路 2 號為重慶萊美隆宇藥業(yè)有限公司廠址，該公司主要經(jīng)營原料藥。南岸區(qū)月季路8號為萊美藥業(yè)原址。而萊美的原料藥主要包括氨曲南、N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺、伏立康唑、N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺、磷酸氟達(dá)拉濱、炎琥寧等。

據(jù)浙江某國際化藥企的質(zhì)量總監(jiān)向本報記者介紹，當(dāng)FDA檢查員發(fā)現(xiàn)藥品的生產(chǎn)、加工、包裝、存儲違反《美國食品、藥物及化妝品法案》及其他法令時，會在檢查結(jié)束時對企業(yè)現(xiàn)場簽發(fā)483表(FDA Form 483)。FDA此舉的目的在于通知企業(yè)存在的缺陷，在檢查結(jié)束時與企業(yè)管理層進(jìn)行討論。FDA鼓勵企業(yè)將整改計劃以書面形式對483表進(jìn)行回復(fù)，并盡快執(zhí)行整改計劃。而企業(yè)被列入進(jìn)口警報名單公開的，F(xiàn)DA認(rèn)為其有嚴(yán)重的合規(guī)性問題。

上述人士說，66-40項下的進(jìn)口警報都是涉及GMP問題。一般上是先發(fā)了警告信后、因糾正措施不符合FDA的期望、才發(fā)進(jìn)口警報給企業(yè)。但FDA也會因發(fā)現(xiàn)的GMP問題對產(chǎn)品有確定的質(zhì)量風(fēng)險而先發(fā)進(jìn)口警報，如數(shù)據(jù)造假等。

根據(jù)FDA的相關(guān)規(guī)定，被FDA列入進(jìn)口警示的廠區(qū)在進(jìn)行整改并得到FDA確認(rèn)后，或通過FDA重新現(xiàn)場檢查后即可解除其進(jìn)口警示。

值得關(guān)注的是，萊美藥業(yè)對此一直沒有進(jìn)行公告。

與之形成對比的是，海翔藥業(yè)1月22日午間發(fā)布公告稱，公司昨日收到FDA對公司外沙廠區(qū)原料藥出示的進(jìn)口警示函。該警示函針對2015年8月10日至13 日期間FDA對公司外沙廠區(qū)的原料藥檢查發(fā)現(xiàn)的實驗室數(shù)據(jù)完整性方面的不足。根據(jù)警示函，公司外沙廠區(qū)現(xiàn)有準(zhǔn)許進(jìn)入美國市場的原料藥產(chǎn)品，自該警示函出具之日起至整改獲得FDA確認(rèn)期間，將暫時不能進(jìn)入美國市場。

海翔藥業(yè)當(dāng)時表示，公司將根據(jù)FDA 的相關(guān)規(guī)定，爭取盡快解除警示，恢復(fù)出口美國。

萊美藥業(yè)此次涉事產(chǎn)品的收入在整個營收中占比是多少?此事是否達(dá)到了信披標(biāo)準(zhǔn)?該公司對此做了那些整改?萊美藥業(yè)對此沒有對記者的采訪要求做出任何回應(yīng)。

凈利下滑

事實上，萊美藥業(yè)此前曾高調(diào)公告其產(chǎn)品國際化進(jìn)程。

2011年7月，萊美藥業(yè)表示，公司于近日與SagentPharmaceuticals,Inc.(賽金藥業(yè)公司)簽訂了合作框架協(xié)議，雙方同意合作開發(fā)成品注射劑制品，產(chǎn)品將依照美國現(xiàn)行藥品實驗室質(zhì)量管理規(guī)范(以下簡稱“cGLPs”)和現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的標(biāo)準(zhǔn)(以下簡稱“cGMPs”)進(jìn)行開發(fā)。

中信證券當(dāng)時的研報認(rèn)為，此次萊美藥業(yè)與賽金藥業(yè)將圍繞注射劑制品展開合作，萊美藥業(yè)在本部茶園制劑基地與子公司湖南康源各預(yù)留出一條生產(chǎn)線，今年年底將啟動美國cGLPs和cGMPs認(rèn)證。通過合作，萊美藥業(yè)的研發(fā)與生產(chǎn)有望達(dá)到國際水準(zhǔn)，未來注射劑產(chǎn)品將出口美國等發(fā)達(dá)國家。

2013年12月30日，萊美藥業(yè)公告稱，公司近日收到FDA的通知，公司生產(chǎn)的替莫唑胺原料藥已通過美國FDA認(rèn)證，獲準(zhǔn)在美國上市銷售。

當(dāng)時萊美藥業(yè)表示，公司產(chǎn)品通過FDA的認(rèn)證，拓寬了公司的國際市場銷售區(qū)域，優(yōu)化了產(chǎn)品市場結(jié)構(gòu)，對公司產(chǎn)品在國際市場的銷售起到了推動及示范作用。但該品種的經(jīng)營業(yè)績還將受到市場環(huán)境變化等不確定因素影響，對公司短期業(yè)績無重大影響。

不過，記者并沒有在萊美藥業(yè)公開披露中找到上述兩事進(jìn)展的相關(guān)內(nèi)容。

上述質(zhì)量總監(jiān)表示，企業(yè)要在FDA的GMP檢查時“過關(guān)”，還是自身要把工作做好，首先企業(yè)內(nèi)部要建立起誠信的企業(yè)文化，這也是FDA官員一再強調(diào)的;再者設(shè)施設(shè)備硬件這塊要跟上，做到一切留痕。

事實上，萊美藥業(yè)對長壽廠區(qū)原料藥項目投入不菲。

2009年萊美藥業(yè)上市募集資金3.49億元，其中超募資金2.05億元。公司首發(fā)募投項目“抗感染及特色�？朴盟幃a(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)基地建設(shè)項目”原計劃在2010年8月竣工。但后來受2011年3月1日起新實施的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010 年修訂)》的影響，公司將募投項目一分為二，一部分是“長壽原料藥項目”，另一部分是“茶園制劑項目”。

2012年5月萊美藥業(yè)公告稱，由于新版GMP提升了產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、原材料和人工費用增加，公司擬對長壽原料藥項目追加投資，該項目投資總額預(yù)計將從9896.82萬元增至約2.2億元。

公告稱，新版GMP規(guī)范的公布，對整個醫(yī)藥制造行業(yè)提出了更高的標(biāo)準(zhǔn)，特別是對無菌原料藥要求更加嚴(yán)格，公司按照新版GMP要求，將部分設(shè)備由原定國產(chǎn)設(shè)備更換為進(jìn)口設(shè)備，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)大幅度提升，設(shè)備購置費將由原計劃的1932.89萬元增至7400萬元。

然而，這次長壽廠區(qū)在FDA的檢查中卻沒有“過關(guān)”。

另外，近年來萊美藥業(yè)正飽受凈利下滑之困。2012年、2013年、2014年萊美藥業(yè)扣非后凈利潤分別為4559.34萬元、4082.22萬元、793.61萬元，分別同比下滑17.5%、10.46%、80.56%。2015年略有上升，當(dāng)年公司實現(xiàn)營業(yè)收入9.64億元，同比增長5.72%;實現(xiàn)歸屬于上市公司股東的凈利潤2061.24萬元。

警報頻響

公開資料顯示,中國目前已經(jīng)成為僅次于印度的美國第二大原料藥來源國，且有越來越多的中國藥企在美國申報仿制藥。但是，進(jìn)入美國醫(yī)藥市場想取得商業(yè)上的成功絕非易事。

公開數(shù)據(jù)顯示，2015年，F(xiàn)DA對中國制藥企業(yè)共進(jìn)行了132次現(xiàn)場檢查，相比2014年多了15次，發(fā)出了超過80份483表。與此相比，2015年，F(xiàn)DA 在印度進(jìn)行了203次現(xiàn)場檢查，相比2014年增加了114次。

不過，F(xiàn)DA對中國藥企的進(jìn)口禁令警報頻繁響起，截至5月20日，2016年已有11家中國藥企遭FDA封殺。

僅今年4月，F(xiàn)DA就發(fā)布了6份進(jìn)口警報，包括新鄉(xiāng)制藥股份有限公司、 新鄉(xiāng)拓新生化股份有限公司、北京萊瑞森藥業(yè)有限公司、北京太洋藥業(yè)有限公司、重慶萊美藥業(yè)股份有限公司兩個廠區(qū)。

2016年2月, FDA制造質(zhì)量辦公室總監(jiān)托馬斯·科斯格羅夫 (Thomas·Cosgrove)在印度孟買舉辦“制藥聯(lián)盟”會議內(nèi)介紹數(shù)據(jù)完整性和符合GMP要求,并提出4個進(jìn)口警報判定準(zhǔn)則：違規(guī)可能會導(dǎo)致藥品質(zhì)量缺陷產(chǎn)生潛在不良后果于病患者的健康、重復(fù)違規(guī)、拒絕或延遲檢查、顯著的數(shù)據(jù)完整性違規(guī)。

上述質(zhì)量總監(jiān)認(rèn)為，F(xiàn)DA前幾年在印度查出很多藥企數(shù)據(jù)完整性存在問題,所以在中國檢查時也較多地關(guān)注這一問題。這兩年FDA在華舉辦了多期有針對性的相關(guān)培訓(xùn)班，且FDA官員也表示中國藥企的硬件也提升了不少，下面國內(nèi)藥企應(yīng)該不會頻繁接到進(jìn)口禁令警報。

不過業(yè)界也擔(dān)心，中國藥企頻繁登上 FDA的進(jìn)口禁令名單極有可能引火燒身，重蹈印度仿制藥覆轍。

業(yè)內(nèi)人士呂順曾公開對此表示，事實上美國FDA已經(jīng)借此機會申請大幅度增加在中國現(xiàn)場檢查員的人手。比如FDA之前在中國的現(xiàn)場檢查員只有2個，審查大約700個GMP原料藥生產(chǎn)基地。檢查員的人數(shù)最近將大幅增加到26位。這些檢查員雖然因為簽證問題還沒有完全到位，但2014年FDA在中國進(jìn)行了大約120次現(xiàn)場檢查。包括海正和九洲的產(chǎn)品，到目前為止總共已經(jīng)有38個產(chǎn)品被禁止銷往美國，是僅次于印度禁止藥品第二多的國家。“而且FDA的這些整改措施幾乎和當(dāng)年對付印度仿制藥的手法如出一轍�！�

（中國經(jīng)營報 作者：曹學(xué)平）